2010: Melzer erreicht in Paris sein einziges Major-Halbfinale und wiederholt seinen Wien-Sieg vom Vorjahr. Er qualifiziert sich im Doppel erstmals für das ATP-Finale. Im Doppel gewinnt er mit dem Deutschen Philipp Petzschner in Wimbledon und bestreitet in diesem Jahr auf der Tour mit insgesamt 130 Matches die meisten Partien aller Spieler. Er beendet das Jahr als einziger im Doppel (8.) und Einzel (11.) in den Top 15.